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华夏经纬网   2019-08-08 13:57:52   
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   生活在巴基斯坦SOS儿童村孤儿院的孩子们往往人生有一个非常艰难的开始,许多孩子失去了父亲,而在保守的巴基斯坦社会,这意味着这些孩子们也失去了他们的母亲,贫困的寡妇为了找到足够的工作来养家糊口而苦苦挣扎着,这时候其可能不得不放弃自己的孩子。位于巴基斯坦木尔坦、拉合尔和伊斯兰堡的孤儿院能为这些孩子提供住所和医疗服务,并将他们送到当地学校,同时这些孤儿院试图给孩子们提供“最好的支持”, 来自苏黎世大学的研究者Ali Jawaid表示,尽管如此,这些儿童仍然会经历与创伤后应激障碍(PTSD)相似的症状,包括焦虑症和抑郁症等。

  除了這些心理負擔之外,研究者Jawaid還想知道孩子們所經曆的事情所引發的潛在隱藏後果,隨後他與孤兒院聯合開展了一項研究,用來探討父母分離所帶來的情感創傷引發孩子們機體微妙生物學變化的可能性,而且這種變化持續時間如此之久,是否會通過這些孩子們遺傳給自己將來的後代。

  20年前提出這種想法可能會被嘲笑,但如今,一個人所經曆的事件會改變其孩子和孫子輩的細胞和行爲這種假設已經被人們廣泛接受了;在動物機體中,暴露于壓力、寒冷或高脂肪飲食會誘發其後代機體中代謝特征的改變,而且在對人類暴露于創傷狀況的小型研究中,研究者也發現,這些孩子機體中存在微妙的生理學和健康狀況的改變。

  如果我们的经历会对孩子以及孩子的孩子产生影响,那么这或许是一种强有力的证据来反对吸烟、乃至分裂家庭的移民政策等,华盛顿州立大学的研究者Michael Skinner表示,这真是可怕的事情,如果你的祖父母所接触到的东西会改变你的患病风险,那么我们今天所做的事情以及所抹去的事情或许正在影响我们的曾孙。Skinner等人对动物研究表明,表观基因组的改变(即影响基因表达的生物因子的漩涡)或许能够传承几代人(Science, 24 January 2014p. 361),如果创伤能够诱发人群出现诸如标贯基因组的改变,那么这些改变或许能够作为特殊的生物标志物来帮助鉴别患精神疾病或其它健康问题高风险的人群,同时还能作为靶点帮助科学家们开发逆转遗传的特殊干预措施。

  但证明不同于身体压力的情感创伤可以传递给后代对于科学家们而言或许存在一定的挑战,有些研究人员担心这种想法所产生的危险后果,来自西奈山伊坎医学院的研究者Rachel Yehuda通过对40名幸存的儿童进行研究发现,这些儿童机体中应激激素皮质醇的基线水平较低,而且存在特殊的DNA甲基化模式(标贯遗传标志物),在去年发表的一篇研究报告中,研究者认为,创伤导致遗传性改变这种说法或许为时过早,而且媒体的大肆宣传或许会引发人群中出现误导,也就是说一代人遭受的创伤或许会永久性地伤害后代。

  哥伦比亚大学的研究者Katherine Crocker表示,我们对初始结果进行了大量过度地解释,公众对于表观遗传学的看法可能永远无法得到证实。

  研究人員收集了來自巴基斯坦孤兒以及與父母同住的同學機體的血液和唾液樣本,他們希望能夠了解,失去親人和被迫分離的創傷是否會在細胞層面上留下一些可識別的痕迹,但要真正證明跨代遺傳,研究者還必須對這些孤兒進行多年的研究,直至其有了自己的孩子。

  當研究者對許多組織進行研究後他們發現,表觀遺傳學是真實存在的,在諸如秀麗隱杆線蟲等簡單的生物中,研究人員發現,基因一旦通過改變其所産生的RNA來發生關閉的話,其就會在80代或更久的時間裏保持沈默;一些例子非常引人注目,當水蚤暴露在捕食者的氣味下時,其後代會長出尖尖的帶甲的頭部結構,當研究者對小鼠進行研究後,他們發現,當父母暴露于飲食改變、低溫或毒素的環境中時,其後代的行爲就會發生改變,體重也會隨之而增加。

  對人類進行的流行病學研究也揭示了類似的模式,最著名的例子之一就是荷蘭的饑荒冬季,這是一場在第二次世界大戰最後幾個月在荷蘭肆虐的饑荒,在糧食短缺期間,孕婦所生的孩子要比剛出生的同齡人死亡地更早,且患肥胖、糖尿病和精神分裂症的風險更高;對其它群體進行的研究表明,那些在幼年甚至在母體內就餓死的父母的後代患心髒病的風險更高,去年一項曆史記錄顯示,作爲戰俘的內戰士兵比其它退伍軍人的兒子更容易早逝。

  但人類的研究始終面臨著一種明顯反對的聲音:創傷可能會通過父母而不是表觀遺傳學所傳播的,比如,戰俘的經曆可能會讓這些退伍軍人成爲貧困的父親,這或許會損傷其後代的生命,而且在童年時期挨餓或在幸存的父母身邊長大,這種心理影響就足以塑造一個孩子的行爲,如果要回答這些問題,研究者就需要對小鼠模型進行研究才能夠解答了。

  来自苏黎世联邦理工学院的研究者Isabelle Mansuy从2001年就设计了一种小鼠干预方法,其能重现童年创伤的某些方面,研究者以一种不可预测的时间间隔将鼠妈妈和幼崽分开,并通过将鼠妈妈置于试管中或扔进水中来干扰其养育过程,这对于小鼠而言是一种有压力的经历,当鼠妈妈回到笼子与其幼崽在一起时,其就会经常忽略幼崽,这无意中就会加重对后代的分离压力。研究者表示,小鼠的遭遇似乎是存在某种目的的,而我们正在应用一种受人类状况所启发的案例,这样做或许能够更好地了解儿童的健康。

  研究者发现,压力较大的小鼠幼崽成年后会表现出不同的行为,但让他们惊讶的是,这种行为变化在后代的后代中仍然存在,最初研究人员认为这可能是幼鼠自身行为的结果,即幼鼠受到创伤可能会成为糟糕的父母,这与它们童年时所经历的忽视如出一辙,因此,他们可能是在传递一种行为遗产(behavioral legacy),而这种行为遗产与解释人类发现的这种现象的持久心理效应是一样的。

  隨後研究者Mansuy對雄性小鼠系進行研究,他們用受創傷的雄性小鼠培育出了沒有受到創傷原始的雌性小鼠,隨後將雄性小鼠從裝有雌性小鼠的籠子中取出來,以便其行爲並不會影響後代的行爲,當幼崽斷奶後,研究者將小鼠分爲不同的小組進行飼養,防止幼崽強化彼此的行爲。研究者發現,壓力大的小鼠父親所生出的後代會表現出更多的冒險行爲,比如其會探索懸挂在地面上平台的暴露區域,當這些小鼠掉入水中後,其會比對照組小鼠更早地放棄並停止遊泳,而這也是小鼠表現出抑郁症的一個指標。

  研究者Mansuy希望後期能通過深入研究找到引發創傷的生物標志物,許多早期哺乳動物表觀遺傳學研究都重點關注DNA的甲基化,即給DNA上標記能關閉基因表達的甲基化基團,但這些改變似乎不太可能被直接遺傳,在哺乳動物中,當精子和卵子結合在一起形成胚胎時,甲基化基本上都會消失。Mansuy和其他研究人員仍然認爲,甲基化似乎發揮了一些作用,隨後他們開始對一種名爲小型非編碼RNAs(sncRNAs)進行研究,大多數的RNA能被DNA複制産生,隨後其會作爲信使來指導細胞的核糖體産生特殊的蛋白質;但含有短鏈RNA的細胞並不會産生蛋白質,相反,這些非編碼RNAs會“背著”信使RNAs,幹擾或放大其功能,從而産生更多或更少的特定蛋白質。

  此外,研究者还认为,压力还会影响sncRNAs以及多种其它生化改变,包括从皮质醇等激素水平升高到炎症等,研究者仍然集中对精子中的sncRNAs进行研究,新形成的精子在睾丸上方扭曲管中成熟的几周内,sncRNAs特别容易受到压力的影响,随后当精子与卵子结合时,发生改变的sncRNAs就会就会在发育的最初阶段修饰蛋白的产生,从而在数百万分裂的细胞中产生一定效应;来自马里兰大学的研究者Tracy Bale表示,当这些细胞形成受精卵时就会产生大量信号,如果父亲机体中携带有对母亲RNA产生影响的非编码RNAs,这就会改变胚胎发育的轨迹。

  研究者Bale發現,創傷會改變精子中的sncRNAs,而且這種影響會傳遞給後代;當小鼠處于青春期時,研究者利用諸如狐狸的氣味、聲音和燈光幹擾小鼠讓其感受到壓力,隨後研究者對小鼠精子和其後代機體中的sncRNAs進行檢查,他們發現了9種sncRNAs存在一定的差異,其中就包括一種能夠調節SIRT1的sncRNA,SIRT1是一種能影響機體代謝和細胞生長的基因。隨後研究者制造出了具有類似變化的RNA分子,並將其注射到早期胚胎中,當這些胚胎發育成年時,其就會攜帶與精子中類似的RNA改變;當第二代小鼠經曆了一段時間的壓力後,其體內的皮質酮水平會發生降低,如果進行了相同的RNA改變就會産生具有相同表型的後代。

  研究者Mansuy表示,我們發現,當雄性小鼠在幼年時受到創傷時也會産生類似的RNA改變,其體內會有較高水平的sncRNAs,包括miR-375等,其在壓力反應中扮演著關鍵角色。Mansuy確信這些分子的改變解釋了她所記錄的一些遺傳行爲特征,在一項實驗中,當將來自創傷男性精子中的RNA注射到未受創傷的父母的受精卵時,研究者在實驗小鼠機體中發現了同樣的行爲變化。

  如今研究人員已經掌握了在小鼠機體中得到的數據,研究者Mansuy一直在人類機體中尋找類似的表觀遺傳學變化,她對來自荷蘭士兵的血液進行了分析,這些血液是在2005-2008年間荷蘭士兵駐守在阿富汗之前和之後采集的,目前Mansuy正在與來自法國尼斯的臨床醫生合作分析2015年遭遇恐怖襲擊幸存者的血液樣本。

  其它研究人員則在士兵血液中發現了sncRNAs的改變,比如,2017年,荷蘭的研究人員發現,暴露于戰鬥創傷的士兵在幾十個sncRNAs組中存在明顯差異,其中一些與PTSD直接相關,但研究者Mansuy並沒有在實驗室小鼠機體中發現相同類別的RNA改變,這或許因爲來自士兵的樣本是多年前的,亦或者是因爲小鼠與人類並不同,這或許就提示了小鼠模型的局限性,但研究者希望,這意味著表觀遺傳學的變化對于創傷的類型和發生時間是非常敏感的。

  最近发表在bioRxiv上的一篇研究报告中,研究者Mansuy等人记录了孤儿血液和唾液中脂肪酸水平的变化,这些变化能够模拟创伤小鼠的变化及类似sncRNAs的改变,研究者认为,相似生物标志物的存在或许就能够表明,在小鼠和儿童经历创伤后,或许存在相类似的通路。来自塔夫茨大学的研究者Larry Feig在小鼠机体中也进行了相关研究,他们发现,小鼠的精子中也存在着特殊sncRNAs的改变,而且相比没有压力的父母所生的后代而言,这些小鼠更加焦虑且不爱交际。

  2016年,研究者Mansuy發表相關證據指出,在豐富環境中受到創傷的小鼠並不會將創傷症狀傳遞給後代,而相關證據較爲有限,目前他們正在進行一項擴展實驗,結果表明,在分子水平上生活經曆能夠治愈創傷也會産生損害,而在適當的時候,環境的豐富最終或許能夠幫助糾正創傷所誘導的某些改變。

  研究者指出,表观遗传学改变是可逆的,如果存在表观遗传变化的话,其就会对环境做出反应,十几年前,研究者Feig通过对小鼠进行研究发现了类似的影响,这意味着,负面的环境影响或许是可逆的,后期研究人员还有很多工作去进行,研究人员相信,在小鼠中的研究或许能够阐明人类情感创伤影响其后代生物学特性的机制。    (生物谷)

 

責任編輯:袁丹華

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